2018年炎症性肠病研究进展回顾
发布日期:2019-03-11 14:17:32 来源:中华医学信息导报 作者:空军军医大学西京消化病医院 万健 吴开春 浏览次数:

吴开春


炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的肠道非特异性炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),随着其发病率的增高,越来越受国内外学者的关注。2018年国内外发布了多部IBD相关指南,包括《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》《2018年美国胃肠病协会指南:轻-中度溃疡性结肠炎的管理》《2018ECCO-ESGAR指南:炎症性肠病的诊断评估》等,同时在基础和临床研究方面也有诸多进展,现从以下几方面进行介绍。


   流行病学现状

  2018年初,Lancet杂志发表的一篇系统综述结果表明,欧洲和北美国家IBD的发病率趋于稳定,但由于发病率超过了0.3%,其疾病负担依旧很高;同时,非洲、亚洲及南美一些新兴工业化国家IBD的患病率逐渐增高。2018年6月2日至5日,在美国华盛顿举行的美国消化疾病周(DDW)会议上的一篇报道显示:美国迟发型IBD(诊断年龄超过65岁)患者比例逐渐增高,其年均发病率分别为18.6/10万(CD)和39.0/10万(UC),占新诊断患者的10%~15%。


  病因学新发现

 IBD的发病机制十分复杂,受遗传易感性、先天性和适应性免疫系统失调、环境因素及肠道微生物群的影响。2018年2月,一篇发表在Science 杂志的研究表明,C1orf106基因的多态性与IBD的风险增加相关。cytohesin-1是一种控制ARF6活化的鸟嘌呤核苷酸交换因子,C1orf106通过调控cytohesin-1的泛素化降解来调节上皮细胞黏附连接的稳定性。通过限制cytohesin-1依赖性的ARF6活化,C1orf106可稳定上皮细胞黏附连接。C1orf106基因变异加速cytohesin-1的降解并缩短其半衰期,引发肠道上皮细胞屏障功能障碍,从而使IBD风险增加。2018年5月,Cell杂志发表的一项研究表明,来源于食物、微生物和工业原料的一 类 噁 唑类化合物通过激活芳基烃受体信号通路,减少IL-10的生成并激活自然杀伤T细胞,引起肠道上皮炎症,这部分解释了肠内食物及微生物抗原诱导肠道炎症的机制。2018年10月,Cell杂志发表的一项重要研究指出,Kinchen等运用单细胞RNA测序分析了人体结肠间充质细胞,鉴定出成纤维细胞样细胞的4个亚群(S1-S4),其中S2亚群邻近隐窝且以SOX6、F3(CD142)和WNT等基因表达为特征,对肠上皮干细胞的增殖和分化有重要作用,S4亚群则表达促上皮细胞功能紊乱和炎症的因子,抑制上皮细胞增殖和成熟,加剧氧化应激和疾病程度,而结肠炎中观察到S2亚群的减少及S4亚群的增多,这对于IBD新疗法的开发有着重要意义。

近年来,IBD相关研究的热点是各种因素的相互作用,以及肠道菌群在IBD的发病机制中的作用。香港中文大学学者在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表了综述,阐述了城市化过程中的环境暴露,包括饮食西化、抗生素使用增加、污染、卫生状况改善和早期微生物暴露等将会影响肠道微生物群,从而可能影响宿主对IBD的易感性。Llewellyn等通过分析不同膳食成分和肠道菌群对结肠炎实验模型的影响,发现了复杂的营养混合物影响肠道通透性、肠道微生物密度和肠道炎症的发展,其中蛋白质和纤维分别加重和减轻结肠炎的严重程度,而优化它们的组合可以最好地控制疾病的严重程度,研究结果发表在Gastroenterology杂志上。Levine等在Gut杂志上发表了重量级综述,阐述了饮食在IBD的发病机制和治疗中的作用。饮食是正常肠道微环境的关键因素之一,影响肠道微生物组成、功能、肠道屏障和宿主免疫。一些研究表明,剔除特定成分的肠内营养方案可能缓解病情,有可能作为生物治疗或联合治疗失败后的挽救方案。

心理障碍对IBD的发病及病情活动也起着一定作用。一项对405例IBD患者进行的2年以上的随访研究结果显示,基线焦虑评分正常的活动期IBD患者发生焦虑评分异常的风险增加近5倍,基线焦虑评分异常的静止期IBD患者发生IBD病情活动、需要激素治疗或升阶治疗的风险增加约1倍,因此认为IBD患者中存在双向肠-脑间的相互作用,建议在IBD的管理过程中注意患者的心理健康。


诊断评估研究

 IBD患者治疗降阶的时机及如何进行有效监测是个一直以来受到广泛关注的话题。DDW上有一项纳入了160例IBD临床缓解的回顾性研究,降阶治疗8周前检测粪便钙卫蛋白,结果表明,粪便钙卫蛋白>100 μg/g是预测治疗降阶后临床复发的最好阈值(敏感度=0.76,特异度=0.86),而降阶治疗前大于6个月的临床缓解则会降低复发风险,建议在降阶治疗后3个月复查粪便钙卫蛋白,并且以后每6个月监测一次。

南京大学朱维铭教授研究团队在IBD杂志上发表研究,CD患者术后第一天血清白细胞介素(IL)-6浓度>137.25 pg/ml的患者术后发生腹腔脓毒症的风险增加6倍,并且术后住院时间也增加。与传统炎症指标C反应蛋白相比,IL-6能更早地预测炎症疾病活动,从而实现早期识别术后并发腹腔脓毒症的风险并及早干预的目的。

中山大学陈旻湖教授研究团队有一项国际多中心回顾性研究发表在IBD杂志上,对119例使用巯基嘌呤治疗的CD患者的6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)浓度分析结果显示,体内6-TGN浓度较高的CD患者内镜下疾病活动度更低,达到黏膜愈合的比例更高,这一研究结果对优化巯嘌呤类药物的治疗方案提供了依据。

结肠镜是目前评估UC患者疾病活动度的标准方法,但是其耐受性较差,而经腹超声(US)是一种无创、无放射性且花费较低的检查手段。一项研究纳入60例UC患者,在治疗方案不变的情况下,结肠镜检查后3周内行超声检查,结果表明平均结肠壁厚度>2.1 mm、3.2 mm和3.9 mm可以分别鉴别出Mayo评分1~3、2~3和3的患者,并且根据肠壁厚度、多普勒信号、结肠袋消失和脂肪沉积等指标制定出UC-US疾病活动指数评分,这种评分标准与内镜下疾病活动度有着很好的相关性,为UC患者的临床管理和治疗决策提供了有价值的参考。

北京协和医院钱家鸣教授团队于2018年2月在《中华消化杂志》发表研究,对73例CD患者行超声检查和CTE检查,超声检查可以清晰显示CD患者的病变部位、范围、受累肠段的结构与厚度以及肠瘘等肠外并发症,与CTE有着很高的一致性,超声检查不需要肠道准备,可以作为CTE检查的补充或联合检查方法,是不耐受结肠镜或CTE检查患者的一种选择。

区分CD相关性炎性狭窄和纤维性狭窄对治疗具有重要指导意义,中山大学IBD研究团队利用实时剪切波超声弹性成像技术对35例1周内接受手术的回肠/回结肠狭窄CD患者进行检查,术后对狭窄部位进行纤维化和炎症病理学评估,研究结果显示,狭窄部位平均剪切波弹性成像(SWE)值在肠壁严重纤维化的患者中明显升高,在不同程度的炎性狭窄组织中的SWE值没有显著差异,而通过常规超声血流评分可以评估炎症的严重程度,因此可以综合常规超声、血流评分和实时剪切波超声弹性成像技术评估肠道狭窄的类型,这对指导肠道狭窄的CD患者的治疗具有十分重要的意义。


治疗相关进展

 截至目前,没有针对IBD的特效药,IBD的治疗目标主要是诱导并维持缓解,主要的治疗药物有5-ASA、激素、免疫抑制剂和生物制剂等,一些患者甚至需要手术治疗,另外,干细胞移植和粪菌移植(FMT)也具有一定的疗效。新近有许多新的治疗方法正在推进,一些已经进入临床,另一些在临床或临床前试验中显示出疗效。

Costello等在JAMA 杂 志发表了一项随机对照试验,研究将73例轻中度活动期UC患者随机分为厌氧条件下制备的健康供体合并粪菌组(dFMT,38例)和自体粪菌组(aFMT,35例),1周内行3次结肠镜FMT,结果显示,dFMT组8周无激素缓解率明显高于aFMT组(32%vs.9%,P =0.03),dFMT组42%的无激素缓解患者在12个月时仍维持缓解。由于大部分结肠细菌是专性厌氧菌,保留他们的活性可能提高FMT的疗效,这项研究似乎回答了这个问题,使用厌氧条件制备的健康供体混合粪菌进行FMT,可获得更为有效的诱导缓解并更为持久的维持缓解效果。

Gastroenterology 杂志发表了一项患者肠道菌群研究,是2017年Lancet杂志发表的FMT治疗轻中度UC随机对照试验的后续结果,该研究显示,FMT治疗后获得临床缓解的患者肠道黏膜菌群和粪菌的生物多样性明显增加,接受多供体强化粪菌移植后缓解的患者粪菌Eubacterium hallii和Roseburia inulivorans富集且短链脂肪酸的生物合成和次级胆汁酸水平增加,而未缓解的患者粪菌Fusobacterium gonidiaformans、Sutterella wadsworthensis和埃希菌属富集且亚铁血红素和脂多糖生物合成水平增加,供体粪便中拟杆菌属与受体患者的缓解相关,而链球菌属则与FMT无应答相关。这项研究将特定细菌及代谢产物与是否缓解联系起来,并发现供体粪便中特定细菌影响FMT疗效,这些结果对UC的微生物治疗有着重要意义。

近年来,IBD的药物研发与靶点密切相关,IBD的治疗逐渐趋于靶向治疗。Ustekinumab(UST)是一种IL-12/IL-23人源性单抗,在国外已批准用于CD的治疗。2018年,Gastroenterology 连发两篇对3个有关UST的Ⅲ期临床试验数据总结的研究,结果显示,血清UST浓度与剂量成正比,与治疗效果相关,而UST的浓度似乎不受免疫调节剂联合治疗的影响;与安慰剂相比,8周UST诱导治疗可显著缓解中重度CD患者内镜疾病活动程度。UST在UC的治疗上也取得了很好的效果,相关Ⅲ期临床试验结果已递交至FDA,有望申请用于UC的治疗。该研究将对常规疗法或生物疗法反应不充分或不耐受的中至重度UC患者随机分为3组接受单次治疗(UST130 mg、UST6 mg/kg、安慰剂),8周时评估疗效,结果显示,UST显著增加了UC患者达到临床缓解的比率(UST130 mg组为15.6%、UST6 mg/kg组为15.5%、安慰剂组为5.3%,P<0.001)。

在维也纳举行的欧洲消化疾病周(UEGW2018)中公布了一种口服选择性JAK1抑制剂Upadacitinib(UPA)治疗UC的临床试验结果,该研究纳入了对激素、免疫抑制剂或生物制剂无反应、反应不充分或不耐受的中至重度UC患者,随机分成安慰剂组、UPA7.5 mg、UPA15 mg、UPA30 mg及UPA45 mg组,治疗8周后结果显示,UPA高剂量组(每日口服一次15、30、45 mg)的临床缓解率(14.3%、13.5%、19.6%)高于安慰剂组(0),而UPA7.5 mg组(8.5%)没有达到研究终点,在这项研究中,UPA的疗效显著高于安慰剂组,且每日45 mg组临床缓解率最高并具有良好的安全性和耐受性。


小结与展望 

  在过去的一年中,IBD领域有着很大进展,发表了一系列优秀的基础研究和临床研究,特别是一些新药的临床试验、研发及新的治疗方法的研究。另外,中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组还制定发表了《中国住院炎症性肠病患者静脉血栓栓塞症防治的专家共识意见》《炎症性肠病营养支持治疗专家共识(第二版)》《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》《中国炎症性肠病诊疗质控评估体系》等一系列指南共识,对我国IBD的诊治水平的提高有极大作用。期待在未来的一年中,IBD领域出现更多、更优秀的研究成果,为IBD患者提供更好、更个体化的治疗方案。


(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第4期) 



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