2018年度肝病领域研究进展
发布日期:2019-03-11 09:28:40 来源:中华医学信息导报 作者:吉林大学第一医院肝胆胰内科 张明媛 牛俊奇 浏览次数:

牛俊奇


  在过去的几十年里,我国肝病的疾病谱发生了明显变化,在几代肝病学者的努力下,我国肝病学科正在快速发展,同国际上的联系也更加紧密。2018年,美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)分别对乙型及丙型肝炎的诊治管理进行了更新;国内《酒精性肝病防治指南》《非酒精性脂肪性肝病防治指南》的更新和《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南(2018)》等重磅指南的颁布为广大肝病学者提供了最新的临床诊疗指导规范。本文采撷精要,按照疾病分类对肝病领域的年度进展进行概述,与各位同道共享。


乙型肝炎

  我国曾经是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区,自实施乙型肝炎(乙肝)疫苗接种以来,我国5岁以下儿童乙肝表面抗原(HBsAg)的携带率明显下降,2018年,“HBV母婴传播阻断管理方法”荣登国内十大医学研究榜单,体现了对乙肝母婴阻断工作的充分肯定;但另一方面,我国人口基数众多,目前仍是HBV感染人数最多的国家,据2018年3月Lancet Gastroenterology and Hepatology杂志发表的数据显示,中国HBV感染人数高达8600.7万例,乙肝防控形势依然严峻。

1.筛查与检测

  《2018年AASLD乙型肝炎指引声明意见》(以下简称《指引》)中就慢性乙型肝炎(CHB)的筛查、预防及检测手段进行了部分更新。《指引》中建议下列人群应进行乙肝筛查,主要包括:所有出生在血清HBsAg阳性率≥2%的国家的人群、出生在美国但在婴儿时期未接种疫苗且其父母出生于HBV高流行地区(≥8%)的人群、孕妇、需要接受免疫抑制剂治疗者,以及其他高危人群。筛查时应同时检测HBsAg和乙肝表面抗体(抗-HBs),抗-HBs阴性者应接种乙肝疫苗;对HIV感染者,将接受抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗、肿瘤化疗、免疫抑制剂治疗、肾脏透析治疗的患者及献血(或器官捐献)的人群,强调筛查乙肝核心抗体的重要性,因为这部分人群即使HBsAg检测阴性,在接受免疫抑制治疗时,仍存在HBV感染复燃的风险。在检测指标方面,各大指南中均推荐HBsAg定量用于指导长效干扰素(PegIFN-α)的治疗。对于肝脏纤维化的评估,《指引》中明确推荐采取非侵入性方法(FIB-4和FibroTest)来评估肝脏纤维化,瞬时弹性成像可作为评估纤维化的首选替代方法。 

2.治疗进展

  乙肝的治疗进展主要体现在治疗适应证的把握及抗病毒药物研发两个方面。《指引》中建议根据年龄、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肝脏炎症或纤维化的水平、乙肝e抗原(HBeAg)的状态、HBV DNA定量及有无肝硬化或肝细胞癌的家族史来评估是否开始抗病毒治疗,这一点与目前国内的参考指南大致相同,另外,《指引》中还建议HBsAg阳性的失代偿期肝硬化患者,即使HBV DNA检测阴性,也要考虑接受抗病毒治疗。在抗病毒治疗适应证的把握上,2018年EASL发布的指南中指出,对于年龄>30岁的HBeAg阳性的慢性HBV感染者的治疗更为积极,有肝癌、肝硬化家族史的慢性HBV感染者,即使HBV DNA和ALT水平未达到治疗指征,也应考虑抗病毒治疗。对于ALT的界定,《指引》推荐,男性ALT的正常值上限为35 U/L,女性为25 U/L,这一参考值比我国及亚太地区等采用的40 U/L这一传统切点值要低。在《指引》中,除Peg-IFN-α、恩替卡韦、替诺福韦(TDF)作为免疫活动期成年CHB患者的初始治疗首选药物外,丙酚替诺福韦(TAF)也被推荐用于乙肝初治患者。2018年12月,TAF正式在中国上市,该药通过对TDF进行结构上的改造获得了更好的血浆稳定性,药物直接靶向递送至肝脏,在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性,全身暴露减少,肾脏和骨骼毒性下降,为乙肝患者的治疗提供了更好的选择。对于核苷(酸)类似物治疗CHB患者的疗程,各大指南都提出应长期治疗的观点,对HBeAg阴性的患者、有肝硬化的成年HBV感染者,除有很强的停药理由,均提议无限期的抗病毒治疗。

  世界卫生组织(WHO)曾于2017年颁布了2030年消灭病毒性肝炎的计划,为实现乙肝治愈,探索乙肝治疗的新靶点已是当务之急。2018年EASL年会期间特别开设了“HBV Cure”专题环节,与会专家们集中分享了多种新型机制药物在临床前期的抗HBV效果,包括核衣壳抑制剂、小分子干扰RNA、治疗性疫苗、T细胞过继治疗等。2019年初,Gastroenterology 杂志发表了一项利用核衣壳抑制剂N V R3-778治疗非肝硬化HBeAg阳性慢性HBV感染者的Ⅰ期临床研究数据,结果显示,NVR 3-778有很好的抗病毒效果,并且患者的耐受性良好;NVR 3-778和长效干扰素联合能够最大程度地减少HBV DNA和HBV RNA的合成。国内原研核衣壳抑制剂甲磺酸莫非赛定在吉林大学第一医院开展了全球领先的Ⅱ期临床试验,研究结果显示,甲磺酸莫非赛定能够明显降低HBV DNA和HBsAg水平,具有很好的抗病毒效果。小分子RNA是在转录水平抑制HBV基因的表达,Arbutus公司研发的该类药物ARB-1467已进入Ⅱ期临床试验,并展示了很好的研究结果。目前认为,达到HBV治愈应该采用不同机制药物的联合治疗,新型治疗策略的研发值得期待。

  

丙型肝炎

  2016年WHO的报告显示,世界范围内,丙型肝炎患者的检出率仅为20%,接受治疗率仅为7%;我国魏来教授的调查结果显示,在2012年,中国HCV感染者被诊断的比例尚不足3%,而在被诊断的患者中也仅有1/2的患者接受了抗病毒治疗,加强对HCV的防控刻不容缓。

  《2018年EASL丙型肝炎治疗推荐意见》中将抗HCV药物分为泛基因型药物和基因特异性药物两类,针对单一基因型所推荐的药物也进行了详细说明。目前,针对泛基因型的药物方案有吉利德公司研发的索磷布韦/维帕他韦和艾伯维公司研发的格卡瑞韦/派仑他韦(G/P)方案,两种方案疗程不同,均被推荐用于基因1~6型等所有基因型的HCV感染患者的治疗。2018年5月30日,吉利德公司的泛基因型治疗药物索磷布韦/维帕他韦在中国获批,这是中国首个通过审批的泛基因型HCV单一片剂方案。2018年6月,歌礼公司研发的丙型肝炎创新药“戈诺卫”(又名丹诺瑞韦钠)作为国家1类新药获得国家药品监督管理局(CFDA)批准正式上市,该药的快速获批体现了我国药物审批制度和研发技术的完善和进步。

  《2018年EASL丙型肝炎治疗推荐意见》的另外一个重要更新是提出了以增加患者的治疗可及性为目的,提供简化治疗机会的治疗建议。简化治疗即尽可能减少治疗前评估,采用非常简单的方法,如APRI比值(天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比值)或FIB-4[年龄(岁)×AST(U/L)/血小板计数(109/L)×ALT(U/L)的平方根]指数对患者的肝脏疾病严重度进行评估;在对患者病毒复制进行确认后,不需要进行HCV基因分型检测,就可以应用索磷布韦/维帕他韦方案治疗12周,或者应用G/P方案治疗(无肝硬化和肝硬化患者的疗程分别为8周和12周),在治疗结束后,对持续病毒学应答进行评估。在丙型肝炎治疗药物愈发普及的今天,绝大部分丙型肝炎患者在今后都能够应用小分子药物(DAA)进行治疗,但此类药物上市时间较短,在目前获得良好疗效的同时,其在真实世界中给患者带来的长期获益有待进一步随访观察。

 

非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病

  在美国,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正迅速成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植的主要病因。在我国,伴随生活方式和饮食结构的改变,NAFLD和酒精性肝病(ALD)在慢性肝病中所占的比例也呈现出明显的上升趋势。吉林大学第一医院调查的流行病学数据显示,自2007年至2013年,中国北方地区男性NAFLD患者的比例由23.48%上升到44.31%,女性NAFLD患者的比例由17.56%上升到43.06%。2018年,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组同中国医师协会脂肪肝专家委员会联合制定了《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》和《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》,旨在进一步规范NAFLD和ALD的诊治、筛查和随访,帮助临床医师作出正确决策。 

  现有研究表明,仅有约20%的NAFLD/NASH患者可以通过对饮食和运动等生活方式的干预获得缓解,根据AASLD和EASL的指南,经肝活检证实的NASH或进展期肝纤维化患者需要考虑接受药物治疗,目前可选择的治疗方案包括:格列酮类、大剂量的维生素E等,但这些方案的远期获益尚不明确。迄今为止,在针对NAFLD/NASH进行的药物临床试验中涉及的药物种类有100余种,约有660项,但尚无药物获得批准。NASH治疗的最终目标是减缓、阻止或逆转疾病的进展,改善临床结局。NASH临床试验的终点指标是包括组织学上的肝硬化程度、肝脏失代偿事件、MELD评分、是否需要进行肝移植及全因死亡率的复合终点指标,由于NASH进展缓慢以及上述终点指标评估所需的时间较长,也有研究认为,肝纤维化程度是患者死亡风险的最佳预测因素,肝纤维化有可能是NASH临床相关结局的理想替代终点。目前,NAFLD活性评分(NAS)的改善可以用来判断NASH治疗后的组织学变化,但由于其有创性,临床应用有限,美国食品和药物管理局(FDA)鼓励探索可以取代肝脏活检的生化或非侵入性的影像学指标来评估临床试验的有效性。在药物方面,目前进展到Ⅲ期临床试验的NASH新药有奥贝胆酸(OCA)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/δ双重激动剂Elafibranor、抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2的单克隆抗体(简称单抗)Simtuzumab,处于Ⅱ期临床试验阶段的有GLP-1类似物(如Semaglutide),新型药物有甲状腺β受体激动剂VK2809、MGL-3196、NGM282等。BMS公司的研发药物Pegbelfermin(BMS-986036)的Ⅱa期研究结果显示,184例NASH患者在接受16周Pegbelfermin治疗后,肝内脂肪含量有了明显下降,并且安全性及耐受性良好,相关报道已被Lancet杂志接收。在国内,吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验病房开展了首家利用ZSP1601治疗NASH的临床试验,结果显示,该药能够降低血脂,同时还具有抗炎及抗纤维化的作用,前景值得期待。

  在酒精性肝病领域,吉林大学第一医院高沿航教授发现,中国人群中乙醛脱氢酶基因多态性的特点导致了同西方人群在ALD发病机制方面的差异。在药物治疗方面,一项来自法国的多中心研究结果显示,在酒精性肝炎患者中,己酮可可碱治疗组与安慰剂组在短期生存率方面没有差异;另外一项研究表明,在重度酒精性肝炎的患者中,泼尼松龙联合己酮可可碱与泼尼松龙联合安慰剂相比,并无短期生存率的提高,《2018年EASL酒精性肝病临床实践指南》中指出,目前没有充分的证据认为己酮可可碱可以在治疗酒精性肝炎中发挥作用。糖皮质激素(如泼尼松龙)的应用虽然存在争议,但在新版指南中仍强调可以考虑将激素用于严重酒精相关性肝炎的治疗。美国麻省大学医学院在2018年AASLD年会上的报告显示,对于重症酒精性肝炎患者,重组人白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素(抗炎作用)+己酮可可碱(保护损伤细胞)+硫酸锌(减轻肠道渗漏)的联合治疗方案,与目前推荐的甲基强的松龙治疗方案相比,提高短期生存率的疗效相似,并且对于改善长期生存率可能更有优势。


自身免疫性肝病

  自身免疫性肝病包括原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和自身免疫性肝炎(AIH),目前治疗方案比较有限。对于PBC,一线治疗方案仍为熊去氧胆酸(UDCA),2016年,OCA获FDA批准用于对UDCA治疗不耐受的患者,或者与UDCA联合治疗对UDCA应答不佳的患者。在新药研发方面,《2018年AASLD原发性胆汁性胆管炎临床实践指南》中着重介绍了贝特类药物,该类药物可以通过活化PPAR来影响胆酸的代谢。2018年,The New England Journal of Medicine刊发了一篇关于UDCA联合苯扎贝特治疗PBC患者的研究,结果显示,在UDCA单药治疗不完全应答的PBC患者中,UDCA联合苯扎贝特治疗的完全生化应答率高于安慰剂组和UDCA单药治疗组。在2018年AASLD年会期间,另外一种强效的PPAR-δ激动剂Seladelpar的国际多中心Ⅱ期研究结果显示,应用Seladelpar治疗PBC患者52周,可维持强效的抗胆汁淤积效果,此类药物治疗PBC的疗效和安全性将在后续的实验中进一步验证,前景值得期待。


 肝硬化 

  肝硬化是各种原因所致肝脏疾病病情进展的临床结局,其临床表现分为无症状的代偿期和后续的失代偿期,失代偿期主要表现为腹水、消化道出血、肝性脑病等,此阶段患者的病死率明显升高。2018年EASL颁布了失代偿期肝硬化患者的管理指南,制定专家强调尽早开始病原学治疗,并加强肝硬化的所有并发症的临床管理。

  自发性细菌性腹膜炎(SBP)是在肝硬化基础上发生的腹腔感染,未经及时治疗的SBP患者或院内感染SBP患者的病死率接近50%~60%。《2018年EASL临床实践指南:失代偿期肝硬化的管理》对SBP的诊断、管理及预防进行了详细的介绍,推荐在开始抗生素治疗之前,应对所有可疑SBP的患者进行血培养;在治疗48 h后应进行第二次腹腔穿刺术以检查抗生素治疗的疗效,如果在48 h内,临床体征和症状恶化和/或白细胞计数增加或没有明显减少(至少25%),则应怀疑一线抗生素治疗失败;在SBP预防方面,推荐Child-Pugh评分≥9分且血清胆红素水平≥3 m g /d l,肾功 能 受 损 或 低 钠 血症,或腹水蛋白<15 g/L的患者使用诺氟沙星(400 mg/dl)作为一级预防。值得关注的是,该指南中指出,质子泵抑制剂(PPI)可能会增加SBP发展的风险,因此,PPI的使用应限于有明确适应证的患者。

 

肝细胞癌

  2018年,AASLD、EASL制定了最新版《原发性肝细胞癌(HCC)临床实践指南》,CSCO制定了《2018 CSCO原发性肝癌诊疗指南》,为肝癌的诊治提供了重要的参考依据。在肝癌预防方面,抗病毒治疗可以明显降低肝癌的发病率,摄入咖啡降低肝脏相关死亡率及HCC发生率也得到了众多临床证据的支持。此外,2018年AASLD会议期间报道了阿司匹林的剂量和使用时间对肝癌发病风险的影响,结果显示,阿司匹林能够降低肝癌的发病率,尤其在服用阿司匹林5年以上、每周1.5片以上剂量的人群中更显著。

   靶向治疗和免疫治疗是2018年肝癌治疗领域的最大热点,在靶向治疗药物方面,索拉非尼在2007年获FDA审批,在2008年获得中国国家食品药品监督管理局审批,此后一直是晚期HCC患者的一线治疗方案。2017年,瑞戈非尼被批准用于索拉非尼治疗无效的肝癌患者,成为首个进展期肝癌的二线治疗药物。2018年,仑伐替尼被FDA及CFDA批准用于无法行手术切除的肝癌患者的一线治疗。在欧洲,另外一种靶向药物卡博替尼已被批准作为索拉非尼治疗失败的进展期肝癌的二线治疗药物,但该药在中国尚未获批。

  目前,以PD-1单抗(纳武单抗、帕姆单抗)等为代表的免疫疗法仍是肝癌治疗的二线方案。2018年AASLD年会上,日本学者对纳武单抗在ChildPugh B级进展期肝癌患者中的应用进行了探索,结果显示,纳武单抗治疗可以使患者获得持久应答,安全性与在Child-Pugh A级患者中应用的情况相似,该研究是免疫治疗用于Child-Pugh B级HCC患者的第一项前瞻性研究。在2018年年末举办的欧洲肿瘤内科学会上,秦叔逵教授对其团队自主研发的PD-1单抗卡瑞利珠单抗(SHR-1210)的研究成果进行了首次汇报,该药的有效性和安全性均可媲美国外的同类药物,这项研究是目前规模最大的PD-1单抗用于二线及二线以上治疗HCC的临床研究。


小结与展望

  综上所述,新型抗病毒药物(如DAA、TAF)的上市对于病毒性肝炎的治疗起到了巨大的推动作用,DAA治疗方案的广泛应用使清除HCV成为可能,而乙肝的治愈则寄希望于新靶点药物的研发及新的抗病毒治疗策略的制定;NAFLD和ALD日益加重的疾病负担正在成为威胁全人类的公共卫生问题,中国的现状亦不容乐观,除了强调临床工作中的重视,还应加强对基础研究及药物研发方面的探索;肝癌靶向治疗和免疫治疗在近年来的快速进展给晚期肝癌的治疗带来了新的希望,期待日后有更多的患者能够从中获益。

  在2018年,我们欣喜地看到多篇中国学者的原创性文章被国际顶级杂志接收,实现了从“研究结果”到“临床成果”的转化。在不同的肝病研究领域,以经验丰富的资深专家为核心、青年学者为先锋的研究型团队正在崭露头角。博观而约取,厚积而薄发,期望并祝愿在新的一年,我国肝病学者向全世界发出更多的中国声音!
      (摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第4期)             

 




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