2018年我国生殖内分泌研究进展
发布日期:2019-01-10 15:30:32 来源:中华医学信息导报 作者:中国医学科学院北京协和医院妇产科 郁琦 郭载欣 浏览次数:

郁琦


  生殖内分泌学(又称妇科内分泌学)是一门前沿的学科,其包含多个亚学科,如绝经相关疾病及其治疗、不育和辅助生育技术、月经相关疾病和性发育异常,这些学科在基础和临床领域都在飞速发展。在基础领域,生殖内分泌轴进一步完善, 胚胎发育相关技术不断更新,人们更加近距离接触生命的奥秘,解开一个又一个生命的密码。这些发现在给人们带来惊喜的同时,也带来了伦理的不安,在临床领域,打破年龄和疾病对生育的桎梏,改善绝经后生命质量和状态,调整育龄期女性月经相关问题,临床医师不断总结经验,和患者共同选择以解决这些影响女性身心健康、生活状态以至人生选择的问题。以下将介绍2018年生殖内分泌各个领域的技术进展。

 

生殖内分泌调控机制的进一步发展

生殖内分泌调控机制的进一步发展是生殖内分泌发展的重要突破。传统的观念中,女性生殖系统由下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)调控,而下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH) 一直被认为是开启和控制生殖功能的关键步骤。但GnRH神经元并没有雌激素受体α,这意味着性腺轴的正负反馈需要其他中间信号通路来介导,这一信号通路的关键是Kisspeptin。作为GnRH上游神经元,Kisspeptin 神经元以及同时表达kisspeptin、神经激肽B(NKB)和强啡肽A (Dyn)的KNDy神经元,可直接作用于GnRH神经元kisspeptin 受体(KISS1R),促进GnRH 释放至门静脉循环,进而促进黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放,KNDy表达ER-α,性激素可通过负反馈机制抑制kisspeptin的释放,进而抑制GnRH神经系统活动,另外, kisspeptin可以介导雌激素正反馈,促进LH峰形成。进一步研究显示kisspeptin mRNA表达于卵巢中,其在卵巢中的局部作用同样受到关注。目前kisspeptin/ KISS1R 在卵泡发育、卵子成熟、排卵及性激素生成方面作用均有大量的研究。目前Kisspeptin 相关药物已逐步用于临床中,其中kisspeptin-10及kisspeptin-54 在辅助生殖中促进卵泡成熟或LH 峰形成, KNDy 神经元中NK3R拮抗剂用于治疗围绝经期潮热症状、降低多囊卵巢综合征(PCOS)患者L H和睾酮水平已进入临床试验,kisspeptin/ KISS1R系统相关药物在中枢性下丘脑闭经患者、性早熟、卵巢早衰、子宫内膜异位症、避孕、预测生殖结局等方面的使用有待进一步研发。

 

不育和辅助生育技术

生育问题是生殖内分泌中最常见的问题之一,随着科技的发展,生殖医学更加详尽解释了人类从受精卵细胞逐步“转变”为人的过程,但是,新技术带来的不仅是关于人体发育的突破性见解,还有日益凸显的伦理问题。

在不育症的诊疗中,生育力保存的问题是现在研究的重点,人们希望打破年龄、疾病对生育的束缚,获得更多生育的机会和可能性。有关年龄相关的生育力下降研究不断增加,保护和提升卵母细胞质量的措施,如抗氧化剂,如辅酶Q、维生素C和维生素E,以及改善线粒体功能的生长激素和线粒体替代疗法等,相继进行了临床和基础的研究,但这些药物的有效性有待进一步探索,与此同时,原始生殖细胞(PGCs)作为生殖干细胞, 为人类体外干细胞分化并最终形成配子提供可能性,也成为卵巢已衰竭人群的希望。保存患者生育力的相关技术包括卵巢冷冻、复苏、原位移植(即移植至盆腔)、体外成熟、体外受精不断更新和进步,目前通过卵母细胞的玻璃化冷冻技术,小于35岁有或无恶性肿瘤患者的累积活产率可达34.0%和60.5%, 自2004年至2017年7月,通过原位移植方法妊娠并活产的人数已超过130人,这些技术的发展为希望保护生育能力的人群,特别是恶性肿瘤患者提供了机会。

胚胎种植问题为另一个研究方向。目前研究子宫内膜容受性的新方法不断出现,如子宫分泌物、免疫组化、DNA微阵列分析、微小RNA研究和蛋白质组学等,一系列与子宫内膜容受性相关基因包括SSP1、IL15、SERPING1等作用不断被发现,人们开始尝试利用这些技术实现个体化移植,以提高胚胎种植的几率。胚胎子宫内膜同步发育的重要性不断被阐述,在促排卵方式上改进的方法,如孕激素上升时皮质类固醇激素的应用、采用step-down促排卵方案、避免在直径超过17 mm的卵泡数目超过3个时继续促排卵的使用及其有效性的验证正在进行,是否进行全胚冷冻技术也成为现在讨论的重点。

与生殖相关的基础医学领域,多个突破性进展揭示更多人类发生的奥秘,也带来更多伦理问题。2018年8月,Nature 发表文章——当人体胚胎在实验室中有望活过第14天,随着细胞培养方法的不断改进以及CRISPR等基因编辑技术,体外培养人体胚胎的时间已能延长至两周,这些技术有助于阐明胚胎早期发展的关键过程,而胚胎一旦植入子宫内膜,就很难对它进行研究,与此同时,人们开始思考20世纪70年代末达成的“14 d规则”,要求人体胚胎研究必须在受精14 d内结束——14 d是神经系统逐步成形的第一天,也是胚胎分裂的最后一天,重新权衡“14 d规则”利弊的声音再次出现。2018年11月首例基因组编辑双胞胎女婴实践引起世界轰动,该事件引起了国内外广泛的批评和争议,这次基因编辑是用一种被称为CRISPR的基因编辑技术改变婴儿的基因组,为保护孩子不受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,但是,这是一个明显打破了生物伦理底线的事件,基因编辑有脱靶的可能性,造成不可知的结果,且目前保护孩子免于HIV感染的手段已相当成熟,无需通过编辑基因组这种复杂而危险的方法进行,该事件被《科学》杂志评为2018年“科学崩坏”事件。坚守伦理底线,是每个研究人员的责任。生殖医学是一个年轻但发展迅速的学科,但它改变了完全受自然法则控制的人类繁衍过程。保持谨慎和崇敬的科学态度,思考和坚持伦理和道德的底线,是生殖医学一个最重要的挑战。

 

绝经相关问题

绝经的本质是卵巢功能衰竭,伴随卵巢功能的衰退,女性会出现多种绝经相关症状,这些症状在影响女性健康的同时,可能预测未来疾病的发生。绝经相关症状与激素水平密切相关,雌激素水平的非周期性波动引起中枢神经系统相关的症状,如潮热、情绪和睡眠障碍、偏头痛、记忆和学习困难等,雌激素水平的下降引起一系列身体症状如泌尿生殖器萎缩、皮肤老化和绝经后骨质疏松导致的骨折等,雄激素生物利用度的过渡性增加导致体脂的积累和中心分布、脱发、面部毛发增加和性功能障碍等症状和体征,这些改变严重影响绝经过渡期女性的身体健康和生命质量。一个新兴的概念是,一些绝经相关症状可能预示着未来的疾病的发生,事实上,严重的血管运动症状和睡眠障碍与心脑血管疾病和绝经后抑郁症的发生风险增加有关,抑郁症状、血管运动症状和睡眠障碍可能增加认知功能障碍的发生风险,严重的潮热还与骨质疏松和骨折风险增加有关。更年期似乎加速老化过程,已有研究通过对比DNA甲基化“年龄”和实际年龄得出相似结论,从另一方面而言,除了卵巢功能丧失,更年期症状的表现可能部分归因于老化。

绝经激素治疗(MHT)的有效性和风险在国际和国内得到更全面的阐述和认识,中国在宣传和推广绝经激素治疗上艰难前进。用激素治疗绝经相关症状自20世纪60年代以来一直备受争议,妇女健康倡议(WHI)研究始于1991年,是绝经激素治疗用于预防疾病发生的第一个大型随机试验,然而,在2002年雌、孕激素组由于乳腺癌和心血管事件增加而早期停药,随后在2004年雌激素单独组由于卒中风险增加被停止,随着短期受益证据的积累、短期和长期风险得到更多信息,以及窗口期理论的产生、孕激素与乳腺癌相关证据的发现, 北美绝经协会在2017年更新了对MHT的立场,认为在绝经发生10 年内开始MHT是安全和有效的, 并可能降低病死率。伴随国际对MHT认识的进一步完善,中华医学会妇产科学分会绝经学组进一步加强绝经相关疾病治疗的医师、患者、公众的宣传和教育, 推动绝经门诊的建立,完善对中国人群MHT受益及风险研究,形成中国特色的绝经管理规范和指南。自2003年第一版《激素补充治疗临床应用指南》以来,中华医学会妇产科学分会绝经学组相继于2006年、2009年、2012年、2018年对指南进行更新,发布了MHT相关药物使用的指导α意见,并制定了《功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南》《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》《围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识》,这些指南和共识的制定使得我国绝经相关疾病的治疗规范化,为我国MHT的开展提供理论基础和具体可行的指导意见。对于进入绝经状态的女性采用包括生活方式调整、健康咨询和在适宜人群中进行适当的激素补充治疗在内的全方位绝经期管理,可以缓解绝经相关症状,有效减少上述老年慢性疾病的发生,充分利用有限的医疗资源,改善中老年妇女的生命质量,提高全民健康水平。


月经相关疾病

月经相关问题是生殖内分泌门诊最常见的问题,目前门诊诊疗遵循2014年中华医学会妇产科学会内分泌学组发表的《异常子宫出血诊断与治疗指南》进行,在这个指南的基础上,国际和国内在2018年对月经过多、PCOS两种疾病的诊治提出新的总结和建议。

根据英国统计,月经过多影响25 % 育龄期女性, 占妇科就诊人数的12 % 。英国国家健康和保健医学研究所于2018年3月更新了月经过多评估和诊治指南,最新治疗措施建议评估月经过多原因和症状,若怀疑黏膜下肌瘤、息肉或病理性子宫内膜,建议直接于门诊行宫腔镜检查,而非既往先进行经阴道超声检查,宫腔镜作为低风险有创性检查,通常在门诊进行,通常口服止痛药就可以耐受,而怀疑子宫肌瘤、子宫腺肌瘤仍推荐首选经阴道超声检查。

PCOS 是育龄期女性最常见的内分泌疾病,其根据人群及使用的定义不同,流行率在8 % ~ 13 % 之间, 影响着女性生育、代谢及心理健康。作为一种病因不明的疾病, PCOS 临床表现呈高度异质性,诊断和治疗存在争议,治疗方法的选择也不尽相同,因此,该疾病规范化诊治的建立成为国内外妇科内分泌学者关注的重点。2018 年1月中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定了《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》,该指南系统而详细介绍了PCOS 的诊断, 并从生活方式干预、调整月经周期、代谢调整、促进生育、远期并发症的预防与随访管理、心理疏导、中西医结合治疗等方面介绍PC OS 的治疗方法, 为我国PCOS 诊疗提供了理论基础, 2018 年5 月国际覆盖71个国家的37 个协会和组织发布了多囊卵巢综合征国际循证指南,该指南提供了与PCOS 评估和管理相关的31 项循证指南、5 9 项统一的临床推荐及76 项临床实践点, 并提出PCOS 患者诊治未来需要解决的问题,特别强调的是,该指南首次将来曲唑作为有生育要求的PCOS 患者首选的促排卵药物。这些指南为更好管理PCOS 患者、指导临床诊疗提供了依据。

 

无论国际还是国内,生殖内分泌医师及科学家努力探索生命发生发展过程,解决临床患者面临的问题,改善人类生命质量。在2018年,生殖内分泌机制及胚胎发育得到进一步阐述,生育力保存及子宫内膜相关技术和理论得到拓展,人体基因编辑和胚胎学相关限制引发热议,绝经相关理论及绝经激素补充治疗得到进一步推广,月经相关问题的临床实践出现新的总结。我们期待着2019年生殖内分泌领域的新进展、新发现、新突破。

( 摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第24期)



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