进展期胃癌根治术后个体化治疗的思考
发布日期:2018-12-20 15:45:45 来源:中华医学信息导报 作者:中国医科大学附属第一医院肿瘤外科 徐惠绵 浏览次数:

徐惠绵


据统计,全球胃癌病例主要集中在亚洲东部国家,约50%发生在中国。而我国的现状主要是发病率高、早诊率低(<10%)、进展期胃癌占90%左右、诊疗不规范、5年生存率低(30%左右)。目前,以精准分期与分型为依据,指导以D2根治术式为主的个体化辅助治疗,是提高胃癌远期疗效的关键。D2根治术是当前胃癌患者治疗的标准术式,即要切除胃2/3以上,同时进行N1、N2淋巴结的清扫。

D2术后TNM分期是选择个体化治疗的主要依据

经过8个版本的更迭,美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)胃癌TNM分期不断优化,对指导临床和评估预后有非常重要的价值。总体上看,第7版(2010年)与第8版(2016年)分期的原发肿瘤(T)、局部区域淋巴结(N)分期标准一致,但与第6版(2002年)差别较大。

T分期

与第6版相比,第7版T分期主要变更在T2,过去侵犯肌层及浆膜下层皆定义为T2。笔者团队对肌层受侵(pT2)分级的分层尝试新的细化分期标准,即侵犯浅肌层(sMP)、侵犯深肌层及浆膜下层(dMP/S S ) , 发现若按s M P、d M P /SS分层,不论是否存在淋巴结转移及检取数量多少, 两组病例预后均具有显著差异(P<0.05)。并且1998例患者样本的评价研究结果显示,将第6版pT2(MP、SS)变更为第7版pT2(MP)和pT3(SS)对评估预后更合理。

N分期

针对第6版pN1(1~6个区域淋巴结转移) 范围过大的问题, 笔者团队提出早期胃癌(T1期胃癌)的N分期新标准,即pN1(1~3个区域淋巴结转移),pN2 ( 4 ~ 6 个区域淋巴结转移),pN3(>6个区域淋巴结转移);N≥4枚显著影响预后。这一新标准被第7版TNM分期所借鉴。评价研究显示,将第6版pN1(1~6个区域淋巴结转移)变更为第7版pN1(1~2个区域淋巴结转移)和p N2(3~6个区域淋巴结转移),对评估预后更为合理。

pN分期

当淋巴结检取数目不足( Ⅱ 期< 1 5 枚、Ⅲ a 期< 2 0枚、Ⅲ b / Ⅲ c期<30枚)时,易出现pN分期偏倚。rN分级可以修正淋巴结检取总数不足造成的分期偏倚情况。第8版分期建议淋巴结最少应检取16枚,最好30枚以上。尽管在淋巴结检取数目不足时,rN较第7版pN分级有更高的预后估计准确性;但对于无淋巴结转移胃癌(N0)或淋巴结检取数目足够多时, r N 分级并不优于第7版的pN分级。因此,笔者团队整合pN与r N推出了新的分期方法——即淋巴结转移LODDS分级,一种基于数学模型的新的pN分期方案。

相比之下,这些不同的pN分期方案各具特点。① 分站式N分期:有助于术前分期,是指导规范淋巴结清扫的基础。② pN分期:客观、可重复、易于推广,但淋巴结数目必须>15个。③ rN分期:可在一定程度上避免因淋巴结检取数量不足导致的分期偏移。④LODDS分期:最大限度避免分期偏移,并对pN0具有预后分层作用。

笔者团队的研究发现,N3 a和N3b预后差异显著,在第7版TNM分期组合中不应予以合并处理。这一设想得到了UICC/AJCC胃癌TNM分期委员会轮值主席Takeshi Sano教授的高度评价。其后,基于25411例大样本病例验证,第8版分期中将N3a、N3b分别纳入不同的TNM分期系统。

癌结节(TD)与TNM分期

1 . T D 的定义为胃周软组织内的卫星癌结节,来源于完全破坏的转移淋巴结或静脉浸润后血管外播散。其发生率为17.8%,是影响pN0预后的独立因素,可视为胃癌的特殊转移类型。

既往有研究以转移淋巴结数量+TD数量为基础提出新的pN方案,即pN1(1~3个区域淋巴结转移),pN2(4~10个区域淋巴结转移),pN3 a(11~17个区域淋巴结转移),p N 3 b (>18个区域淋巴结转移),可以较好地区分患者预后。第8版TNM分期中将TD看作区域淋巴结转移,笔者团队则认为TD应属N分期或M分期仍有待进一步研究。

基于笔者团队数据的分析显示, p T 4 a + T D ( - ) 与pT1~4a+TD(+)患者在不同N分期下预后无差异,且均与pT4b+TD(-)患者有明显差异。他们以有无TD为基础,与T分期联合提出的新pT方案,pT1~3+TD(+)与pT4a预后一致。

术后病理分期的质量控制

1.规范的病理取材和必要的连续切片(2~10 mm不等)有助于镜下确定癌灶中最大的浸润深度(pT)。对于早期、界限不清、浅表广泛型、多发性胃癌等,必须行连续切片。此外,浆膜受侵(T4a)与浆膜下癌(T3)预后差异大,是腹膜转移高危因素,也是影响预后的独立因素,因此,T3与T4a的鉴别尤为重要。

2 . 增加T 1 ~ T 4 a 淋巴结清扫数目,有助于提高远期生存率;淋巴结检取数目越多,pN分期越准确。要提高淋巴结清扫和检取数量,可以从方法上加以改进, 如微粒子活性炭(CH40)或纳米活性炭淋巴结示踪导向手术,有助于提高淋巴结清除数;或美兰浸泡+连续切片。


影响D2预后的高危因素及个体化治疗策略

病理生物学分型

胃癌分型包括大体分型( B o r r m a n n ) 、L a u r e n 分型和病理类型( W H O 分型) ,B o r r m a n n Ⅰ 型、高分化、肠型基本一致, 恶性程度较低;Borrmann Ⅳ型、未分化和弥漫型基本一致,恶性程度较高。

以腹膜转移为特征的B o r r m a n n Ⅳ型是一种特殊类型的胃癌,其5 年生存率极低,据笔者团队统计, 我国B o r r m a n nⅣ型5年生存率为20%左右。其中大部分病例为低分化、弥漫型、腱状或多彩弥漫型浆膜,腹腔脱落癌细胞( E C C ) 阳性率约占90%,姑息切除均于3年内死亡,并且大多死于腹膜种植转移。团队另一项研究表明, B o r r m a n nⅣ 型癌的T 分期划归为T 4 b 更为合适。

以肝转移为特征的胃肝样腺癌, 国外报道的发生率是1 . 3 % ~ 1 5 %,但我国报道较少,很重要的一个原因是目前临床医师、病理医师对此类癌的认识不足,其主要特点是肝细胞癌样分化,患者血清和肿瘤组织中高表达甲胎蛋白(A F P),肝转移发生率在80%以上,预后较差。

同一病理切片、同一显微镜视野下可能同时存在几种组织学类型,这是胃癌异质性最突出的表现。笔者团队针对异质性设计了一个评分体系,根据组织学评分分为4 级,有助于判断胃癌预后。徐惠绵教授指出,胃癌的组织学类型对判断预后、指导治疗并非没有意义,对异质性问题的错误估计可以借助这个综合评分系统来纠正。

HER2阳性胃癌

HER2在胃癌分子分型的研究中十分重要,荟萃分析显示,HER2阳性率与Lauren分型以及组织学分型相关。现在关于HER2仍存在一些问题,如大多数文献报道,HER2表达是预测胃癌预后的独立因素,尚存在一定的争议;HER2阳性判断标准不一致,结果存在误差;HER2在预后较好的高分化和肠型胃癌中表达阳性高,但预后较差,可能与分子病理异质性有关。

淋巴管癌栓淋巴和微转移

淋巴管癌栓(L V I)是淋巴结转移的早期阶段。基于预后分析, 受检淋巴结< 1 5 个的p N 0LVI(+)可考虑归为pN1。LVI( + ) 是影响T 1 ~ 2 N 0 胃癌预后的独立因素,应考虑辅助治疗问题。而淋巴结微转移对预后影响不大,主要是显著影响pN0胃癌患者的预后。D2淋巴结清扫可以改善隐匿性淋巴结转移阳性pN0期胃癌患者的预后,可不考虑术后辅助化疗。

腹腔脱落癌细胞(CY1)

NCCN指南推荐对T3以上或N+患者行腹腔镜下分期及腹腔冲洗细胞学检查。CY1(Ⅳ期)是胃癌预后的独立预测因子。CY1的高危因素包括TNM分期(T3/T 4 , N + ) 、淋巴结外浸润、B o r r m a n n Ⅳ型、弥漫型、浆膜分型(腱状、多彩型浆膜)等。对于无其他非治愈因素的CY1病例,推荐常规根治手术后辅助化疗。近年来,多项研究证实转化区域性治疗( H I P E C 、N I P S 、大剂量腹腔灌洗等方式) 可使P0CY1患者生存明显获益。

摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第20期)

 


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